از نانوذرات تا حامل‌های ژنی

 مقدمه

در سال‌های اخیر، با افزایش نیاز به درمان‌های دقیق‌تر و کاهش عوارض جانبی، مطالعات گسترده‌ای در زمینه طراحی حامل‌های دارویی صورت گرفته است. این پیشرفت‌ها امکان انتقال کنترل‌شده دارو به بافت هدف، بهبود جذب سلولی و کاهش دوزهای سیستمیک را فراهم آورده و افق‌های جدیدی در پزشکی دقیق (precision medicine) گشوده‌اند. در این مقاله به بررسی پنج سامانه برجسته می‌پردازیم که هر یک با مکانیسم و ساختاری منحصربه‌فرد، گامی مهم در ارتقای اثربخشی درمان‌های دارویی برداشته‌اند:

1. نانوذرات پلیمری هدفمند
2. لیپوزوم‌ها
3. هیدروژل‌های پاسخ‌دهنده به محرک
4. پچ‌های میکرونیدل ترانس‌درمال
5. حامل‌های ژن (وکتورهای ویروسی و غیرویروسی)

۱. نانوذرات پلیمری هدفمند

نانوذرات پلیمری، معمولاً از مواد زیست‌تخریب‌پذیر مانند PLGA (پلی(لاکتیک-کو-گلیکولیک اسید))، کیتوزان یا کوپلیمرهای PEG-PLGA ساخته می‌شوند. ابعاد آن‌ها معمولاً بین ۲۰ تا ۲۰۰ نانومتر است که پس از تزریق و ورود به گردش خون، می‌توانند از طریق پدیده نفوذ و ماندگاری (EPR effect) در بافت‌های توموری تجمع یابند.

•  PEGylation برای افزایش نیمه‌عمر سرمی: پوشش سطح با پلی‌اتیلن‌گلیکول (PEG) علاوه بر کاهش شناسایی توسط سیستم ایمنی، پارامترهای فارماکوکینتیکی را بهبود می‌بخشد و نیمه‌عمر سرمی ذرات را از چند ساعت به بیش از ۲۴–۱۲ ساعت افزایش می‌دهد.

• هدف‌گذاری فعال: با اتصال لیگاندهای اختصاصی مانند آنتی‌بادی‌های ضد-HER2، فولات یا پپتیدهای حساس به آنزیم‌های ماتریکس متالوپروتئاز (MMP)، می‌توان تجمع دارو در سلول‌های هدف را به‌مراتب افزایش داد. در مدل‌های پیش‌بالینی، نانوذرات PLGA-PEG-folate بارگذاری‌شده با دوکسوروبیسین نشان دادند که تجمع در تومور تا دو برابر افزایش یافته و سمیت سیستمیک تا ۳۰–۴۰٪ کاهش یافته است.

• آزادسازی قابل کنترل: با تنظیم نسبت لاکتیک به گلیکولیک در کوپلیمر یا تغییر سایز ذرات، نرخ آزادسازی دارو در مدت زمان ۷۲–۲۴ ساعت قابل تنظیم است.

۲. لیپوزوم‌ها

لیپوزوم‌ها وزیکول‌های دولایه‌ای (یا چندلایه‌ای) از فسفولیپیدها و کلسترول هستند که قادرند داروهای هیدروفیلی را در محفظه آبی درونی و داروهای لیپوفیلی را در غشا لیپیدی خود جای دهند.

•  انواع ساختاری:

تک لایه و با اندازه‌های ۲۰۰–۵۰ نانومتر :SUV و LUV (Uni-/Large Unilamellar Vesicles)

چند لایه و با اندازه های تا ۱ میکرون: MLV (Multilamellar Vesicles)

• PEGylation و بهبود فارماکوکینتیک:

الحاق زنجیره‌های پلی‌اتیلن‌گلیکول به سطح لیپوزوم، نیمه‌عمر آن را تا بیش از ۵۰ ساعت در گردش خون افزایش داده و فرصت بیشتری برای تجمع در بافت هدف ایجاد می‌کند.

• نمونه‌های بالینی موفق:

   Doxil®: لیپوزوم‌های PEGylated دوکسوروبیسین که کاردیوتوکسیسیته را تا ۵۰٪ کاهش داده و تجمع در تومور را به‌شدت افزایش می‌دهند.

  AmBisome®: فرم لیپوزومی آمفوتریسین B با نفروتوکسیسیته‌ی بسیار پایین‌تر نسبت به فرم آزاد دارو.

   Onivyde®: لیپوزوم انتقال‌دهنده ایرینوتکان برای سرطان پانکراس با پروفایل ایمنی بهبود یافته.

۳. هیدروژل‌های پاسخ‌دهنده به محرک

هیدروژل‌ها شبکه‌های سه‌بعدی هیدروفیلی از پلیمرهای طبیعی یا سنتتیک هستند که بسته به تغییرات محیطی نظیر pH، دما یا آنزیم‌های خاص، ساختار خود را تغییر داده و دارو را آزاد می‌کنند.

•  pH-واکنش‌دهنده: هیدروژل‌های کوپلیمر کربوکسیلیک در محیط اسیدی (pH \~6.5) تومور متورم شده و بیش از ۸۰٪ داروی بارگذاری‌شده را در عرض ۱۲ ساعت آزاد می‌کنند، در حالی که در pH فیزیولوژیک (7.4) کمتر از ۲۰٪ آزادسازی صورت می‌گیرد.

• دماواکنش‌دهنده (PNIPAM): پلی‌ن‌ایزو‌پروپیل‌آکریل‌آمیدالوده تا دمای ۳۲° سلسیوس محلول و بالای این دما به ژل تبدیل می‌شود. با تزریق زیرجلدی در دمای بدن، می‌توان تا یک هفته رهایش مداوم داشت.

• حساس به آنزیم: با وارد کردن پیوندهای حساس به ماتریکس متالوپروتئاز (MMP) یا الاستاز، آزادسازی دارو تنها در مناطق تومورال یا التهابی با فعالیت بالای این آنزیم‌ها صورت می‌گیرد.

۴. پچ میکرونیدل ترانس‌درمال

لایه شاخی پوست سد اصلی ورود مولکول‌های بزرگ و هیدروفیل است. میکرونیدل‌ها با طول ۱–۰.۱ میلی‌متر منافذی گذرا ایجاد می‌کنند تا داروهای با وزن مولکولی بالا (پپتیدها، پروتئین‌ها، واکسن‌ها) از پوست عبور کنند.

• ساختار و انواع:

صلب: مواد محلول یا قابل حل در پوست

متخلخل: ظرفیت نگهداری حجم بیشتری از دارو

هیدروژلی: انتشار تدریجی پس از تزریق

• روش‌های کمکی:

یونتوفورز: اعمال جریان الکتریکی ملایم برای افزایش نفوذ

فرکانس فراصوت: تضعیف لایه شاخی با امواج فراصوت کوتاه

•  نمونه‌های تجاری:

پچ‌های نیکوتین: دوزهای ۱۶–۷ میلی‌گرم در ۲۴ ساعت برای کمک به ترک سیگار

پچ‌های فنتانیل: تا ۱۲ میکروگرم در ساعت برای کنترل درد مزمن

۵. حامل‌های ژن (وکتورهای ویروسی و غیرویروسی)

با رونق درمان‌های ژنی و ویرایش ژنومی، نیاز به سیستم‌های امن و کارآمد برای انتقال DNA/RNA به سلول هدف بیش از پیش احساس می‌شود.

•  وکتورهای ویروسی:

   لنتی‌ویروس: امکان بیان پایدار ژن واردشده، اما ریسک وارد شدن در نواحی حساس ژنومی و ایجاد جهش

آدنوویروس و AAV: ظرفیت بارگیری متفاوت (AAV تا \~۴.۷ کیلوباز)، ایمنی نسبتاً بهتر، و مناسب برای سلول‌های غیرتقسیم‌شونده

•  حامل‌های غیرویروسی:

 لیپید نانوذرات (LNPs): زیست‌سازگاری بالا و عملکرد موفق در واکسن‌های mRNA کووید-۱۹

 نانوذرات پلیمری: امکان تنظیم ساختار برای آزادسازی تدریجی و هدف‌گیری سلولی

   CPPs (Cell Penetrating) Peptides: نفوذپذیری قوی به داخل سلول و توانایی شکل‌گیری کمپلکس با RNA/DNA

 ابزار ویرایش ژن (CRISPR–Cas): چالش اصلی، تحویل موثر مجموعه Cas9 و RNA هدایتگر به تمامی سلول‌های هدف و اجتناب از پاسخ ایمنی علیه پروتئین‌های بیگانه.

نتیجه‌گیری

هر یک از این فناوری‌ها با توجه به مزایا و محدودیت‌های ساختاری و عملکردی خود، گامی بزرگ در بهبود اثربخشی درمان‌های دارویی و کاهش عوارض جانبی برداشته‌اند. ترکیب سامانه‌ها (مثلاً نانوذرات پوشش‌دار با هیدروژل یا میکرونیدل‌های حاوی LNP) و هوشمندسازی بیشتر با حسگرهای زیستی یا پاسخ‌دهی دوگانه (pH و آنزیم) می‌تواند نسل بعدی حامل‌های دارویی را شکل دهد.

پژوهش‌های آتی باید بر بهبود ایمنی بلندمدت، امکان تولید و مقیاس‌پذیری صنعتی، و درک دقیق مکانیسم‌های تعامل با سیستم ایمنی تمرکز کنند تا این فناوری‌ها در کوتاه‌ترین زمان ممکن به بالین بیماران راه یابند و انقلابی در پزشکی شخصی و درمان‌های مولکولی ایجاد کنند.

نویسنده: آرمیتا بناگر

منابع

1. Transdermal drug delivery: PAST, PRESENT, FUTURE

2. Stimuli-responsive hydrogels for intratumoral drug delivery

3. Liposomes: structure, composition, types, and clinical applications

4. Nano-Scale Gene Delivery Systems: Current Technology, Obstacles, and Future Directions

5. Nanoparticle-based drug delivery systems for cancer therapy

6. Drug Delivery Application of Functional Nanomaterials Synthesized Using Natural Sources

دانلود PDF مقاله